Hoy se conocen muy bien los mecanismos reguladores de la masa grasa en armonía con otras regulaciones metabólicas. Es una proteína llamada leptina y producida por los adipocitos la que informa acerca de los recursos disponibles a los centros hipotalámicos del apetito y del metabolismo energético. La alteración del gen de esta proteína conduce a uno de los fenotipos de obesidad
Autor: Ana María Pertierra
La leptina es una hormona secretada por el tejido adiposo. Es una adipoquina, es decir, pertenece a la familia de las citoquinas del sistema inmune no sólo por su estructura química proteica sino por el tipo de receptor que utiliza en sus células blanco.
La leptina logra sus efectos metabólicos interactuando con sus receptores ubicados en el sistema nervioso central y en los tejidos periféricos. Dentro de los sistemas de control del peso corporal, la leptina juega un papel regulador a largo plazo modulando, en forma coordinada con otras señales, la ingesta de alimentos, el gasto energético y el mantenimiento de las reservas grasas.
El contenido graso corporal se mantiene por un circuito de retroalimentación negativo centrado en el hipotálamo. La leptina funcionaría como una señal aferente en ese circuito regulando la ingesta de nutrientes (valores altos inhiben la ingesta) y el gasto energético (valores altos estimulan el gasto).
Los niveles de leptina circulante son directamente proporcionales a la masa adiposa y descienden después de la pérdida de peso corporal. También están desarrollados por un ritmo circadiano que hace que, en los humanos, la concentración de leptina sea más alta durante el comienzo de la noche, aunque existe un ritmo reactivo al ayuno y al estado post-prandial. Por ejemplo, al despertar el ser humano normal tiene niveles circulantes de leptina bien bajos, estimulando el apetito (luego, desayunamos).
"Uno de los órganos blanco de la acción de la leptina son las células de la corteza suprarrenal. La leptina a nivel de las glándulas suprarrenales inhibe la secreción de glucocorticoides, es decir, regula el anabolismo inducido por los "glucocorticoides" explica el doctor Eduardo Julio Spinedi, bioquímico a cargo del Laboratorio de Neuroendocrinología del IMBICE (Instituto Multidisciplinario de Biología Celular) e investigador principal del CONICET.
Otro órgano blanco, a nivel central, es el hipotálamo. A este nivel la leptina ejercería una regulación negativa de la síntesis del neuropéptido Y. Este neuropéptido, principal orexígeno fisiológico que contribuye a la regulación de la ingesta y al peso corporal, es sintetizado en el núcleo arcuato del hipotálamo.
Otro mediador central de la acción de la leptina es el péptido proopiomelanocortina (POMC), sustancia anorexigénica sintetizada también en el núcleo arcuato, cuya síntesis es estimulada por acción de la leptina.
"Si bien, debido a su peso molecular, la leptina teóricamente no podría atravesar la barrera hematoencefálica para llegar a las neuronas del hipotálamo, parecería existir un transportador a nivel de dicha barrera que tomaría la señal de la leptina periférica y la ingresaría al sistema nervioso central" agrega el doctor Spinedi.
La leptina fue descrita por primera vez a fines del año 1994. Los estudios de parabiosis, es decir, de conexión quirúrgica de la microvasculatura de dos ratones, permitió la unión de un ratón genéticamente obeso ob/ob y un animal control delgado. Se observó que esto provocaba la normalización parcial del peso del ratón mutante. Esto llevó a la propuesta de que los ratones ob/ob eran deficientes en un factor circulante aportado por la sangre del animal delgado. Por el contrario, cuando se conectaba un animal delgado con un ratón obeso de otra cepa, los ratones diabéticos db/db, no se producía la normalización del peso corporal.
La conclusión era que estos ratones db/db no tenían la capacidad de responder a ese factor circulante, quizás debido a un receptor defectuoso.
Fue Friedman y sus colaboradores, pertenecientes al grupo de la Universidad de Texas, quienes aislaron y clonaron al gen ob en ratones y hallaron que había una muy alta homología en casi todas las especies de mamíferos incluyendo al humano. Este gen es el que expresa la síntesis de la leptina en el tejido adiposo. El gen de la leptina humana se encuentra en el cromosoma 7q31.
En el género humano no existe un solo gen que codifique la obesidad sino que es una enfermedad poligénica.
Existen dos tipos de obesidad genética conocidos al momento y relacionados con la leptina: uno es el producido por el déficit de leptina, aquellos obesos que no sintetizan leptina por lo que no van a tener señal modulatoria de saciedad periférica a nivel central. En estos casos la leptina en sangre es no detectable y se caracterizan por ser insaciables a la ingesta alimentaria. Son los menos frecuentes y representan menos de un uno por ciento de los obesos. En estos pocos casos la administración de leptina recombinante solucionaría el déficit. Este tratamiento se encuentra en las últimas etapas de ensayo clínico.
El otro tipo es el denominado leptino–resistente, en el que la leptina está presente y aumentada dado que la falla se encuentra a nivel de la expresión del receptor, de tal modo que no se traduce la señal de saciedad llevada por la leptina. Es similar a la situación de la resistencia a la insulina desarrollada en la diabetes tipo II. Estos casos constituyen más del 99 por ciento de la obesidad genética debido a fallas de la leptina.
"El dosaje de leptina en sangre, ya sea por métodos radioinmunométricos (IRMA) o por enzimoinmunoensayo (ELISA), permite hacer un screening, es decir en los casos ob/ob la leptina será no detectable, pero en los casos de hiperleptinemia no todos serán debidos a leptino-resistencia, sino que habrá muchos asociados a conducta alimentaria. La biología molecular está desarrollando métodos rutinarios para determinar la expresión tanto del gen ob/ob como la del gen db/db (que es el del receptor de la leptina). Desde el punto de vista del laboratorio el primer paso es determinar si la obesidad tiene una causa genética."aclara el doctor Spinedi".
Si bien se ha avanzado mucho en las terapias farmacológicas que mejoran la sensibilidad a la insulina en la diabetes tipo II, en el caso de la leptina todavía no se ha logrado una mejora en la leptino-resistencia pero los estudios están puestos en esa dirección. Al mismo tiempo se estudian otras formas para combatir la obesidad introduciendo terapias farmacológicas combinadas como por ejemplo agonistas del tipo III de los receptores beta-adrenérgicos adipocitarios, que son lipolíticos una vez estimulados.
No todos los fenotipos de obesidad son ciento por ciento debidos a leptino-resistencia, sino que también estan asociados con otros problemas metabólicos y forman parte del síndrome de obesidad.
Control de la reproducción por la leptina
Numerosos estudios han revelado una relación entre estado nutricional, la adiposidad y la madurez reproductiva. En mujeres, los casos extremos de masa corporal están asociados con alteraciones en la función reproductiva. Por un lado, las mujeres obesas tienen mayor incidencia de oligo o amenorrea y de infertilidad, en el otro extremo, las mujeres con un bajo porcentaje de grasa corporal, por ejemplo pacientes con anorexia nerviosa, también son frecuentemente anovulatorias.
"La leptina también tiene efectos sobre los testículos y los ovarios. Un exceso de leptina inhibe la función gonadal disminuyendo la producción de testosterona a nivel del testículo y de estrógenos a nivel del ovario. Al mismo tiempo tiene receptores en la hipófisis que están relacionados con la actividad de LH-RH que proviene del hipotálamo para estimular las gonadotrofinas hipofisarias, de tal modo que si no hay leptina no se generan los picos de LH apropiados. Es decir, si falta leptina, la hipófisis no funciona bien y si hay exceso de leptina son las gónadas las que no funcionan bien" concluye el doctor Spinedi.
Puesto que los valores de leptina reflejan la masa adiposa, los cambios extremos en el contenido de grasa parecen llevar a las cifras de leptina por encima o por debajo de un umbral necesario para el correcto funcionamiento, entre otros, del sistema reproductor. |
