El Comité de Redacción de Acta Bioquímica Clínica Latinoamericana ha adaptado este artículo publicado Investigación y Ciencia (febrero de 2002) para su publicación a través de FABA INFORMA.

Cuando sea posible regular la información de vasos sanguíneos nuevos, o angiogénesis, se contará con un nuevo tipo de tratamiento del cáncer y de las enfermedades del corazón. Los ensayos en seres humanos con la primera generación de fármacos desarrollados para cumplir ese objetivo se encuentran en la última fase de experimentación.

El estudio del crecimiento de los pequeños vasos, el fenómeno de la angiogénesis, ha despertado un profundo interés en la comunidad científica y no en menor medida en la industria farmacéutica. Decenas de empresas investigan ahora mismo procedimientos terapéuticos relacionados con la angiogénesis. Se están probando en humanos alrededor de veinte compuestos que modifican la formación de nuevos vasos, en términos tanto de inhibición como de estimulación. En principio, tales fármacos podrían servir para tratar un amplio número de enfermedades, pero la curación del cáncer es el verdadero reto, motivo por el cual la mayoría de los que se investigan inhiben la angiogénesis.

ANGIOGÉNESIS

El término angiogénesis remite a la ramificación y extensión de los capilares existentes. La pared de estos capilares consta de una capa única de células endoteliales. La función fisiológica principal de la angiogénesis estriba en la reparación de tejidos dañados. Interviene también en la proliferación mensual de la pared del útero que precede a la menstruación y en el desarrollo de la placenta después de la fecundación. El desarrollo de los vasos sanguíneos está controlado por una serie de factores naturales en equilibrio. Los proangiogénicos estimulan la angiogénesis y los antiangiogénicos la inhiben. Así el factor de crecimiento endotelial vascular pertenece a los primeros, mientras que la trombospondina inhibe la angiogénesis. Si se altera la regulación de este equilibrio como ocurre durante el desarrollo de los tumores, los vasos se forman en el sitio equivocado en el peor momento.

VASOS SANGUÍNEOS YA FORMADOS

La investigación actual se centra en la forma de impedir la aparición de nuevos vasos sanguíneos. ¿ Qué hacer con los vasos sanguíneos ya constituidos en un tumor? ¿Sería posible atacarlos de una manera selectiva, sin afectar a los vasos de tejidos y órganos sanos (la llamada terapia vascular)?

Por suerte los vasos que se forman en el interior de los tumores son anormales. Dilatados y estructuralmente desorganizados, son tortuosos y porosos. Pero no se acaban aquí sus diferencias. Las células componentes presentan en su superficie ciertas moléculas del tipo de las integrinas, que están ausentes, o son escasamente detectables, en los vasos maduros. Se acaba de lograr la síntesis de péptidos RGD, pequeñas proteínas que reconocen preferentemente las integrinas de los vasos tumorales. Tales péptidos pueden acoplarse a fármacos citotóxicos que porten a estos agentes terapéuticos directamente hasta los tumores sin lesionar otros tejidos. También podrían emplearse para obstruir los vasos que facilitan la nutrición del tumor, mediante su unión a moléculas que promueven la formación de trombos.

Pero podría no resultar tan sencillo que un fármaco anule a todos los vasos de un tumor. Cada una de las células que forman un mismo vaso tumoral pueden presentar variaciones importantes respecto a las otras. Estudios realizados han demostrado que un 15 por ciento de las células de los vasos sanguíneos de los tumores malignos de colon presentan mosaicismo: unas exhiben determinadas proteínas en su superficie y otras no. Si las proteínas a las que se dirigen los nuevos fármacos difieren de un tumor a otro incluso varían en un mismo tumor a lo largo de su desarrollo o durante el tratamiento, semejante heterogeneidad hará difícil encontrar tratamientos que actúen sobre los vasos sanguíneos y que sean autónomos.

COMBINAR

Se impone abordar combinaciones de medicina antiangiogénicas. Las células tumorales dominan el arte de la evasión, por lo que los investigadores deberán también estudiar combinaciones de fármacos antiangiogénicos. Cada tumor produce una combinación diferente de moléculas angiogénicas que puede modificarse, e incluso ampliarse, a medida que el tumor crece. Al administrar un fármaco antiangiogénico que bloquee determinada molécula, como el factor de crecimiento endotelial vascular, puede acontecer que el tumor recurra a otra sustancia proangiogénica para recabar aporte de sangre. En última instancia, el tratamiento antiangiogénico óptimo podría consistir en una combinación de varios inhibidores de la angiogénesis.

PREVENCIÓN

Si los inhibidores de la angiogénesis cumplen las expectativas creadas para el tratamiento del cáncer, es probable que se tengan que administrar durante largo tiempo a los pacientes. Los fármacos podrían indicarse, asimismo, para prevenir el cáncer en personas expuestas a un alto riego de un determinado tipo de tumor. Por ello debe demostrarse su seguridad a largo plazo. (El interferón, un agente antiangiogénico indirecto, se ha administrado durante años a niños con hemangiomas, tumores benignos de los vasos sanguíneos, sin que se hayan observado efectos secundarios). Los actuales ensayos clínicos en humanos no podrían contestar esta pregunta, porque se han diseñado para evaluar la seguridad a corto plazo, escasos meses. Los estudios en animales sugieren que algunos compuestos tal vez no sean suficientemente seguros en administraciones a largo plazo, tal como sería deseable en la prevención del cáncer o de su recidiva. Los ratones sometidos a manipulación genética para reducir la producción de factor de crecimiento endotelial vascular desarrollan alteraciones neurológicas tras períodos prolongados.

Una angiogénesis insuficiente empeora la capacidad de recuperación del corazón en la isquemia, falta de perfusión en los tejidos secundaria a un aporte de sangre insuficiente. Durante un ataque al corazón, se forma un trombo en una arteria responsable del aporte sanguíneo del músculo cardíaco, produciendo la muerte hística de una parte del órgano. Se están ensayando ya agentes que estimulen la angiogénesis, como tratamiento de la enfermedad isquémica coronaria. Por eso la terapia antiangiogénica podría incrementar el riesgo de desarrollar enfermedad isquémica coronaria. En consecuencia, como en cualquier otro tratamiento, los pacientes y los médicos deberán sopesar beneficios y riesgos en la aplicación de inhibidores de la angiogénesis.

La comprensión de los fenómenos asociados a la angiogénesis ha modificado nuestras nociones sobre el tratamiento del cáncer. El habitual recurso a la quimioterapia o la radioterapia, o a su combinación, detiene la progresión de muchos tumores, pero con excesiva frecuencia los tratamientos existentes sólo proporcionan un período asintomático antes de que el tumor vuelva a dar señales de actividad, se disemine y acabe con la vida del paciente. Parte del problema radica en la carencia de pruebas fiables, sensibles, baratas y fáciles de utilizar que permitan identificar características tumorales que nos orienten sobre la mejor opción terapéutica. El análisis de las características genéticas del tumor y del paciente puede mejorar la precisión del diagnóstico, así como la eficacia y seguridad de los tratamientos en un futuro. De aquí a 10 o 20 años, resultará de valiosa ayuda la representación visual de las anomalías vasculares estructurales y funcionales de los tumores.

Los enfoques antiangiogénicos han demostrado ya su beneficio en pacientes con hemangiomas. A medida que avance el conocimiento sobre la angiogénesis tumoral, podremos detectar el cáncer por niveles elevados de moléculas angiogénicas en sangre, mucho antes de que se presenten los síntomas. Los médicos podrían explorar regularmente a sus pacientes con pruebas moleculares y nuevas técnicas de formación de imágenes para determinar mejor el perfil individual de factores proangiogénicos y antiangiogénicos.

A partir de esas pruebas, los médicos sabrán establecer estrategias terapéuticas que, además de otros tratamientos, incluyan una combinación de los inhibidores de la angiogénesis más apropiados para ese tumor en concreto. Los exámenes que detecten la presencia de vasos anormales permitirán una identificación precoz de las recidivas, en estados de desarrollo tumoral susceptibles de un tratamiento más eficaz. Tal vez cuando se desarrollen fármacos antiangiogénicos de administración oral y se facilite su distribución, los pacientes con cáncer podrán tomar una pastilla al día para mantener el cáncer a raya. Si así fuera, algunas formas de cáncer hoy sin tratamiento podrían controlarse como un problema de salud crónico (lo mismo que la hipertensión o la diabetes) y permitir una vida larga y llena de satisfacciones.

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