La esquistosomiasis: una de las enfermedades
parasitarias más difundidas en el mundo
Dos notas sobre la esquistosomiasis, un a afección fundamentalmente
crónica, que debilita severamente a quienes la padecen, reduce
su capacidad productiva y limita sus perspectivas de progreso económico
y social. Según la OMS, la esquistosomiasis afecta a más
de 200 millones de personas en 74 países tropicales y subtropicales
del mundo en desarrollo. Existe un riesgo cierto de que esta enfermedad
se extienda desde el Brasil a nuestro país.
Gerardo A. Mirkin, Linus Spatz y Stella M. González
Cappa
Departamento de Microbiología, Parasitología e Inmunología
- Facultad de Medicina, UBA
PARTE I
I. Regulación inmunológica del ciclo de Schistosoma mansoni
La esquistosomiasis, enfermedad causada por parásitos
del género Schistosoma (Platyhe lminthes, Trematoda), es endémica
en áreas tropicales y subtropicales de África, Asia y América
(la descripción de la enfermedad se publicará en el próximo
FABA). En este último continente, la especie responsable de la
enfermedad es Schistosoma mansoni, que se encuentra predominantemente
en el Brasil. En la figura 1
se esquematiza el ciclo del parásito: los caracoles de agua dulce
del género Biomphalaria constituyen los hospederos intermediarios
-aquellos en los que se desarrollan las formas inmaduras, no sexuadas,
del parásito- mientras que el ser humano u otros mamíferos
son los hospederos definitivos, en los que se desarrollan las formas adultas,
que presentan dimorfismo sexual.
Los parásitos adultos, que miden de 1,0 a 1,5cm de longitud y de
0,5 a 1,0mm de diámetro (figura
2), se alojan en las vénulas del intestino delgado (S. japonicum),
del colon (S. mansoni) o de la vejiga urinaria (S. haematobium).
Las hembras maduras se ubican en un canal longitudinal ventral presente
en el macho, el canal ginecofórico, y producen huevos de aproximadamente
140 x 76µm, que son arrastrados por la circulación (figura
3).
Algunos de los huevos son retenidos en los capilares y forman émbolos,
mientras que otros pueden continuar su tránsito hasta alojarse
en el hígado.
Los huevos que portan un embrión viable liberan proteínas
antigénicas -esto es, capaces de estimular la respuesta inmune-,
que reciben el nombre de SEA (por Soluble Egg Antigens). Estas proteínas
activan diversas células del sistema inmune -preferencialmente
los linfocitos T CD4- las cuales inducen la formación de una lesión
denominada granuloma (véanse “Los linfocitos
T CD4 y la formación del granuloma” y la figura
4). El granuloma es en realidad la resultante de la reacción
de los tejidos contra el huevo; se trata de una lesión de origen
inflamatorio, localizada, en la que convergen diversos tipos celulares.
Como se explica en el recuadro al que se hizo referencia, el desarrollo
de esta lesión está asociado a una secuencia de eventos
en los que la activación de la respuesta inmune celular juega un
papel preponderante. Como resultado de esta activación, los linfocitos
inducen el reclutamiento de células inflamatorias inespecíficas
-por ej., macrófagos y leucocitos polimorfonucleares eosinófilos-,
cuya función es destruir el huevo. Paradójicamente, esta
respuesta inmune frente al SEA, que limita la dispersión del agente
extraño -el huevo liberando antígenos-, es a la vez la que
origina la patología observada en la enfermedad y la responsable
de la continuidad del ciclo biológico de la especie. Esta situación
se relaciona con los mecanismos adaptativos del parásito, que posibilitan
el desarrollo de una enfermedad crónica. La cronicidad, o capacidad
del parásito de persistir en el huésped sin matarlo en forma
inmediata, es una condición necesaria para la sobrevida de las
especies parasitarias.
¿Cómo se establece la cronicidad? ¿Cómo sobrevive
un parásito como S. mansoni en un medio tan hostil como el torrente
circulatorio, donde podría ser detectado y destruido por una gran
variedad de mecanismos inmunológicos? Se sabe actualmente que en
la superficie de estos helmintos, también denominados vermes, o
gusanos, existen moléculas complejas -proteínas, glicoproteínas
y glicolípidos- cuyas estructuras son semejantes a las del hospedero,
por lo cual este último no reconoce al parásito como extraño.
Esta estrategia permite que el agente infeccioso persista y se reproduzca
en el hospedero quien, a su vez, debe sobrevivir. Para comprender este
fenómeno debemos considerar otros aspectos del ciclo biológico
de la enfermedad.
Las larvas del gusano, denominadas cercarias, de hábitos acuáticos
y vida libre efímera, deben encontrar al hospedero definitivo en
alrededor de 36 horas. Luego de emerger del caracol, donde se desarrollaron
(véase la figura 1),
las cercarias inician la infección al atravesar la piel de humanos
u otros mamíferos. Estas larvas continúan su desarrollo
y circulan por el torrente sanguíneo del huésped hasta llegar
a su localización definitiva, donde maduran y se transforman en
adultos. La fase de migración y maduración dura alrededor
de un mes, tiempo durante el cual el hospedero, expuesto a los distintos
antígenos larvarios, desarrolla una respuesta inmune específica.
Esta se denomina inmunidad concomitante, porque se desarrolla durante
la infección pero disminuye progresivamente al desaparecer el parásito.
La inmunidad concomitante es característica de la mayoría
de las infecciones parasitarias; gracias a ella se controla la reinfección
y, por consiguiente, la carga parasitaria, es decir, la cantidad de parásitos
adultos en el huésped.
El segundo fenómeno a considerar se relaciona con la evolución
de la respuesta granulomatosa. Se ha observado, tanto en modelos experimentales
como en humanos, que los granulomas que se forman durante la etapa crónica
son de menor tamaño que los que se instalan en la etapa aguda.
Estudios realizados in vitro con cultivos de macrófagos obtenidos
de los granulomas, han demostrado que estos producen elevadas cantidades
de una linfoquina, la interleuquina 10 (IL-10), que inhibe la activación
de los linfocitos T naïve (aquellos que nunca han sido activados
mediante contacto con el antígeno específico). Como se explica
en el recuadro “Los linfocitos T CD4 y la formación del granuloma”,
los linfocitos naïve inactivos no pueden ser reclutados en los granulomas,
por lo que el tamaño de estos es menor.
Nos falta aún abordar un aspecto esencial de este sistema biológico
tan complejo: si el sistema circulatorio de los mamíferos es cerrado,
y los huevos del parásito están “bloqueados”
en los granulomas, ¿cómo llegan los huevos al medio ambiente
acuático, donde continúan su desarrollo? Ya explicamos que
los granulomas se forman a partir de huevos que quedan retenidos en los
capilares mesentéricos o en los sinusoides hepáticos. Sucede
que la reacción inflamatoria expulsa los huevos desde la luz del
vaso sanguíneo hacia su pared y, luego, al parénquima hepático
o hacia la pared intestinal, según sea la localización del
granuloma. En este último caso, la progresión de la lesión
da como resultado la liberación de los huevos hacia la luz intestinal
y su eliminación con las heces durante la defecación. Si
esta ocurre en aguas donde habitan caracoles del género Biomphalaria,
el ciclo biológico podrá continuar, siempre y cuando las
condiciones -por ej. la densidad y la susceptibilidad de la población
de caracoles, y ciertos factores ambientales- sean las adecuadas (véase
"Epidemiología de las especies hospedadoras
de Schistosoma mansoni en la Argentina").
Diferentes estudios apoyan la hipótesis de que se requiere la formación
de granulomas para que se eliminen los huevos. Como mencionamos previamente,
el tamaño de los granulomas que se forman durante la fase crónica
es menor, lo cual coincide con una menor eliminación de huevos.
Además, se ha observado que la materia fecal de ratones deficientes
en linfocitos T CD4, presenta una cantidad de huevos significativamente
menor que la de ratones normales. Dado que la carga parasitaria -esto
es el número de gusanos- en ambos grupos experimentales era la
misma, la diferencia observada solo puede asignarse a la ausencia de linfocitos
T CD4 en el primer grupo.
Es necesario considerar que la esquistosomiasis es una enfermedad que
puede tratarse con parasiticidas, pero la administración de estos
medicamentos representa un drenaje importante en las economías
de los países donde la esquistosomiasis es endémica. Es
por ello que el desarrollo de vacunas y de estrategias orientadas al control
de los caracoles es una prioridad dentro de los programas sobre parasitosis
de la Organización Mundial de la Salud.
LOS LINFOCITOS T CD4 Y LA FORMACIÓN DEL GRANULOMA
Los linfocitos T CD4 -así denominados porque son
leucocitos, o sea células de la serie “blanca” de la
sangre, que llevan en su membrana una proteína “bautizada”
CD4- se originan en la médula ósea; su función principal
es cooperar en todos los fenómenos de la respuesta inmune (véase
“La respuesta inmune”, CIENCIA Hoy, 36:22-33, 1996). Esta
cooperación se manifiesta, en parte, como consecuencia de la síntesis
y secreción de proteínas solubles llamadas citoquinas, las
cuales estimulan diversos procesos inmunes. Las citoquinas pueden inducir
la proliferación de linfocitos B y su posterior transformación
en células plasmáticas, las que producen los anticuerpos,
proteínas que controlan las infecciones que se diseminan a través
del torrente circulatorio. También pueden estimular la proliferación,
diferenciación y activación de ciertas células fagocíticas
–llamadas así porque poseen la propiedad de ingerir cuerpos
extraños-, como por ejemplo los macrófagos, y de los leucocitos
polimorfonucleares.
Los linfocitos T CD4 pueden ser divididos en dos subpoblaciones, de acuerdo
con las citoquinas que producen. Así, la subpoblación Th-1
(por T Helper) produce principalmente interleuquina 2 (IL-2), interferón
(IFN-) y factor de necrosis tumoral (TNF), mientras que los linfocitos
T CD4 denominados Th-2 producen IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 e IL-13. Esta
división de las células T -a las que últimamente
debe añadirse la subpoblación Th0, que produce ambos tipos
de citoquinas- se extiende a la inmunorregulación producida en
las infecciones virajes, bacterianas o parasitarias. En la actualidad,
muchas enfermedades infecciosas son catalogadas como de tipo 1 o de tipo
2, según las citoquinas cuya síntesis es inducida en mayor
proporción.
Como se ha explicado en el texto central, los huevos de S. mansoni que
quedan atrapados en los pequeños vasos sanguíneos producen
proteínas solubles, antigénicas- pues estimulan la respuesta
inmune-, denominadas SEA. Estas proteínas son capturadas por los
macrófagos de los ganglios mesentéricos -adyacentes al intestino
grueso-, en los cuales activan la secreción de IL 1, que, a su
vez, promueve el aumento de la síntesis de receptores en la membrana
celular de esos mismos macrófagos. La producción de IL 1
Y la aparición de dichos receptores favorece, además, la
activación de linfocitos T CD4 del subtipo Th-1, que producen IFN-.
Los linfocitos Th-1 circulan por los vasos linfáticos y sanguíneos,
y al encontrarse con macrófagos situados en la periferia de los
huevos del parásito, comienzan a proliferar y secretar IFN-, aumentando
la proporción de macrófagos activados. Estos se fusionan
y forman células gigantes que engloban al huevo y tratan de destruirlo
liberando enzimas que hidrolizan proteínas y azúcares, y
reactivos intermediarios del oxígeno- por ej., el anión
superóxido y el óxido nítrico-, que actúan
como oxidantes.
Si bien la mayoría de los linfocitos inicialmente presentes alrededor
del granuloma son Th-1, progresivamente aumenta la población de
linfocitos Th2. La IL-5, secretada por estos linfocitos, estimula la proliferación
y diferenciación de los leucocitos eosinófilos, que liberan
gránulos con enzimas proteolíticas; por otro lado, la IL-10
disminuye la activación de linfocitos T y macrófagos.
Aunque no se conocen los mecanismos responsables del cambio de una respuesta
Th-1 a una Th-2, la concentración de antígeno y de las distintas
citoquinas en el sitio de la respuesta parece jugar un papel relevante.
El resultado final -al que se denomina modulación de la formación
del granuloma- es la desaparición de las señales que estimulan
el reclutamiento de linfocitos en el sitio donde se encuentran los huevos,
por lo que los granulomas producidos tardíamente tendrán
menor tamaño.
EPIDEMIOLOGÍA DE LAS
ESPECIES HOSPEDADORAS DE SCHISTOSOMA MANSONI EN LA ARGENTINA
Nuestro grupo de trabajo se encuentra estudiando diversos
aspectos del parásito y de sus hospederos intermediarios, los caracoles
de agua dulce del género Biomphalaria.
Hasta hace poco, la determinación sistemática de las especies
del género Biomphalaria se realizaba principalmente sobre la base
de las diferencias morfológicas del aparato reproductor de los
animales. Sin embargo, cuando estas diferencias son escasas, el método
no permite identificar con certeza ciertas especies o subespecies, probables
vectores del parásito, lo cual constituye un serio problema epidemiológico.
En los últimos años se han comenzado a utilizar técnicas
de biología molecular para el estudio taxonómico de estos
moluscos, las cuales se basan en la amplificación de segmentos
del ácido desoxirribonucleico (ADN) por medio de la reacción
en cadena de la polimerasa (véase “La reacción en
cadena de la polimerasa”, CIENCIA Hoy, 23: 52-60, 1993). Esta técnica,
seguida por la digestión con enzimas de restricción de los
productos amplificados, nos ha permitido diferenciar fehacientemente a
todas las especies del género halladas en la’ Argentina.
También quisimos establecer la capacidad de los caracoles del litoral
argentino en transmitir Schistosoma mansoni. Para establecer tanto el
grado de susceptibilidad como de resistencia que pueden presentar los
moluscos se criaron ejemplares a partir de poblaciones recolectadas periódicamente
en las provincias de Entre Ríos, Corrientes y Chaco, y se los infectó
en el laboratorio con distintas cepas del parásito, originarias
del sur del Brasil. A partir de la cuarta semana de infección los
caracoles se revisaron periódicamente en busca de cercarias, estadio
larval que emerge del molusco en el agua, y que constituye el elemento
infectante para el hombre (véase la figura 1 del texto central).
Dos de las siete especies de Biomphalaria identificadas en nuestro país,
B. tenagophila y B. straminea, están naturalmente infectadas en
el Brasil y representan un riesgo potencial para la Argentina. Los ensayos
de susceptibilidad realizados con distintas poblaciones de B. tenagophila
de nuestro litoral indicaron que un 4-8% de los caracoles emitían
cercarias, mientras que las poblaciones de B. straminea fueron refractarias
a la infección con S. mansoni.
Se ha demostrado que caracoles resistentes a la infección con S.
mansoni, pueden volverse susceptibles si se los infecta previamente con
otros trematodes, los cuales alterarían la respuesta normal del
sistema de defensa del molusco. Nosotros realizamos infecciones experimentales
dobles y hallamos resultados similares para las poblaciones resistentes
de B. straminea y para dos especies consideradas no transmisoras del parásito:
B. oligoza y B. orbignyi. Así, se observó que un 12% de
los caracoles de B. straminea y aproximadamente un 30% de B. oligoza y
B. orbignyi emitían cercarias de S. mansoni cuando se los infectaba
24 horas antes con otro parásito trematode presente naturalmente
en los caracoles de la Argentina.
A pesar de que los caracoles de nuestro país no muestran gran susceptibilidad
al S. mansoni, podrían representar un serio riesgo para el establecimiento
y transmisión de la parasitosis, ya que en ciertas áreas
endémicas del Brasil –en donde se hallaron porcentajes similares
de caracoles infectados- la incidencia de infección en la población
de la región supera en algunos casos el 40%.
Lecturas sugeridas
Constant, S.L. & Bottomly, K., 1997, “Induction of Th1 and Th2
CD4+ T cell responses: The alternative approaches”, Ann. Rev. Immunol,
15: 297-322.
Doenhoff, M.J., 1997, “A role for granulomatous inflammation in
the transmission of infectious disease: schistosomiasis and tuberculosis”,
Parasitology, 115: (S)113-(S)125.
El-Garem, A.A., 1998, “Schistosomiasis”, Digestion, 59:589-605.
Mc Kerrow, J.H., 1997, “Cytokine induction and exploitation in schistosome
infections”, Parasitology, 115: (S)107-(S)112.
Reiser, H. & Stadecker, M.J., 1996, “Costimulatory B7 molecules
in the pathogenesis of infectious and autoimmune diseases”, N. Engl.
J. Med., 335:1369-1377.
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