Es la transferencia mediante técnicas de biología molecular de una secuencia de ADN en reemplazo de material genético defectuoso con el objetivo de revertir enfermedades. Considerada como un tratamiento de avanzada aplicado en forma experimental, todavía requiere mayores avances para su indicación clínica. Sin embargo, investigadores argentinos ya piensan aplicarla en pacientes con insuficiencia cardíaca.

Por Ana María Pertierra para Faba Informa

La terapia génica es una técnica para corregir genes defectuosos responsables del desarrollo de una enfermedad. Aquellos desórdenes causados por mutación de un solo gen son los mejores candidatos para la terapia génica. Por el contrario, la mayoría de las patologías más comunes como la enfermedad cardíaca, la hipertensión arterial, la enfermedad de Alzheimer, la artritis y la diabetes están causadas por la acción combinada de la variación de muchos genes. Este tipo de desórdenes multigénicos o multifactoriales resulta difícil de abordar mediante la terapia génica.
Para corregir genes dañados, lo más común es insertar un gen normal dentro de un lugar no específico del genoma para reemplazar a un gen no funcional. Otra forma sería reparar el gen anormal mediante una mutación selectiva reversa que retorna al gen a su función normal o, modificar la regulación de un gen particular es decir la magnitud en que se expresa dicho gen. Y la última que el gen anormal podría ser intercambiado por el normal mediante la recombinación de homólogos.
En la mayoría de los estudios con esta terapia un gen “normal” se inserta dentro del genoma en reemplazo del gen “anormal” causante de la enfermedad. Una molécula transportadora llamada vector, se encarga de llevar el plásmido a la célula blanco del paciente. Como vectores se usan a los virus que han sido genéticamente modificados para transportar DNA humano normal.
Si bien la terapia génica apunta a la causa íntima de la enfermedad no es factible aplicarla a todo tipo de afección. “En el caso de los desórdenes metabólicos en los que está involucrado un solo gen es más fácil el uso de este tratamiento”, comentó la doctora Irene Ennis dedicada a la investigación básica y a la docencia en la Cátedra de Fisiología de la Facultad de Ciencias Médicas de La Plata, y que en Estados Unidos trabajó con esta técnica para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca mediante la sobreexpresión de algunas proteínas involucradas en la bomba de calcio.
La hipertrofia cardíaca o la hipertensión arterial -agregó- son enfermedades poligénicas, en la que están involucrados varios genes a su vez muy influenciados por condiciones ambientales, culturales y sociales por lo que no es tan sencillo implementar la terapia génica en estos casos.
Sin embargo, la investigación clínica se afana por encontrar soluciones por esta vía. La razón es que la enfermedad cardiovascular es la primera causa de muerte en los países desarrollados donde se destinan amplios recursos para la salud y la investigación.
Recientemente en nuestro país, investigadores de la Fundación Favaloro y de la empresa biotecnológica Biosidus, tras cinco años de estudios en modelos de animales grandes (cerdos y ovejas), demostraron que inyectando el gen VEGF 165 (vascular endotelial growth factor) mejoró considerablemente la capacidad de formación de nuevos vasos sanguíneos. Ahora se aprestan a aplicar este tratamiento en pacientes que padecen insuficiencia cardíaca para favorecer la formación de nuevos vasos que reemplacen a los que estén obstruidos inyectando por vía intramuscular el gen solo sin mediar virus alguno como vector.
“En el tratamiento del infarto lo que se intenta es corregir la alteración de la irrigación, pero no se está yendo a la causa del problema que sería por qué se forman los ateromas”, destacó Ennis.

Condiciones mínimas

Para recurrir a la terapia génica se necesitan tres elementos básicos: el gen que se pretende modificar, ya sea sobreexpresar, anular o regular su expresión; un vector o forma de introducir el gen en cuestión en el genoma de la célula huésped (de personas o animales de experimentación), y una vía de administración.
“En el tratamiento de animales los vectores más usados hasta el momento son los virus y dentro de ellos los retrovirus y los adenovirus”, explicó la especialista.
Los retrovirus que son fáciles de producir y accesibles por su costo tienen la limitación de que sólo pueden infectar a células que se replican. Esta característica los inutiliza para el tratamiento de células cardíacas o miocitos que no se dividen. Los vectores de elección en esos casos son los adenovirus pero también presentan un inconveniente grave, generan una respuesta inmune con efectos adversos tan severos como la muerte.
La administración por vía endovenosa asegura la llegada del plásmido al tejido dañado. Si bien el adenovirus no selecciona al tejido, es el gen que lleva en su interior que, unido a un promotor propio del tejido que debe infectar, se expresa únicamente en aquel codificado por el promotor. Otra vía más directa y que requiere menor dosis de plásmido es la intramuscular (músculo cardíaco) pero no es un método tan sencillo.
Una alternativa más inocua es la aplicación del plásmido solo, sin virus. “La penetración en la células es muy baja y hay que administrar grandes dosis para lograr alguna expresión”, comentó Ennis.
Una novedad terapéutica es la administración de plásmidos con coadyuvantes como los lipososmas. El DNA se rodea de una capa de lípidos catiónicos que lo vuelve permeable a la membrana plasmática. “Estas transfecciones representan una ventaja enorme porque por un lado se elimina la respuesta inmune que generan los adenovirus y por otro, es una alternativa muy económica”, concluyó la investigadora.

Terapia génica y bioética

En 1990 comenzaron los primeros ensayos clínicos con terapia génica. A partir de allí la técnica avanzó lentamente. En 1999 sufrió un gran retroceso cuando un adolescente de 18 años, Jesse Gelsinger, murió durante un ensayo clínico de terapia génica para la deficiencia de ornitin-transcarboxilasa en la Universidad de Pennsylvania. Su muerte se produjo 4 días después de iniciado el tratamiento por fallas en múltiples órganos causadas por una severa respuesta inmunológica contra el adenovirus usado como vector.
Casos más recientes ponen de relieve los riesgos, como los de los niños franceses que, tratados con terapia génica con retrovirus por una afección inmunitaria conocida como “síndrome del niño de la burbuja”, desarrollaron una enfermedad similar a la leucemia. Esto condujo a que, en enero de 2003, la FDA ( Food and Drug Adminstration) suspendiera temporalmente todos los ensayos clínicos con retrovirus como vectores para stem- cells sanguíneas.
El avance de la ciencia no se detiene pero plantea también un dilema ético. La doctora Ennis reflexionó acerca de los desafíos que la bioética deber enfrentar: “¿Hasta dónde es posible manipular la expresión de un gen o modificarlo ?”, se preguntó.
Los procedimientos de la llamada terapia génica tienen un amplio campo de aplicación y abren vastos caminos hacia la solución de enfermedades. Sin embargo, los interrogantes éticos respecto del límite de estos progresos científicos quedan sin resolver, sobretodo en países, como el nuestro, donde no existen marcos regulatorios para estas actividades.
Ennis consideró que “la medicina debería apoyarse en dos pilares fundamentales, la educación y la investigación básica”. La educación para prevenir problemas de salud tan acuciantes como la hipertensión arterial que afecta a más de un cuarto de la población y que podría mejorarse con sanos hábitos de vida y la investigación básica para dilucidar los máximos interrogantes de la ciencia.