El largo
brazo del sistema inmunitario
Las células dendríticas atrapan a los invasores y comunican
al sistema inmunitario cuándo y cómo debe responder. De
ellas depende la eficiencia de las vacunas y en ellas se confía
para potenciar la inmunidad contra el cáncer.
Jacques Banchereau (Instituto Baylor de Investigaciones Inmunológicas
Dallas).
Permanecen escondidas, desplegados sus largos tentáculos,
en todos los tejidos de nuestro organismo que se hallan en contacto con
el entorno. En el revestimiento de la mucosa nasal y en los pulmones,
por si inhalamos el virus de la gripe mientras viajamos en un apretado
vagón de subterráneo. En el tracto gastrointestinal, para
alertar al sistema inmunitario si nos tragamos una dosis de bacteria salmonela.
Y, sobre todo, en la piel, siempre al acecho, por si algún microorganismo
penetra a través de un corte.
Son las células dendríticas, una clase de leucocitos entre
los que encontramos algunos de los actores más fascinantes, aunque
poco comprendidos, del sistema inmunitario.
En estos últimos años, la investigación ha comenzado
a descubrir los mecanismos de que se valen las células dendríticas
para educar al sistema inmunitario sobre lo que pertenece a nuestro organismo
y qué le es extraño, cuando no dañino.
Se ha visto que las células dendríticas inician y controlan
la respuesta inmunitaria. Así, resultan indispensables para el
establecimiento de la “memoria” inmunitaria, que es la base
de todas las vacunas. Médicos y profesionales de los laboratorios
farmacéuticos se apoyan en la función que ellas desempeñan
en la inmunización y “vacunan” a pacientes de cáncer
con células dendríticas cargadas con trozos de sus propios
tumores y, de ese modo, activan el sistema inmunitario contra el cáncer.
Las células dendríticas son también responsables
del fenómeno de la tolerancia inmunitaria, el proceso por el que
el sistema inmunitario aprende a respetar otros componentes del organismo.
Pero las células dendríticas esconden una cara oscura. El
virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) se introduce en las células
dendríticas para alcanzar los ganglios linfáticos, donde
infecta y elimina las células T coadyuvantes, causando el sida.
Por su parte, las células que se activen en el momento inoportuno
podrían dar lugar a alteraciones autotoinmunitarias; ocurre en
el lupus. En estos casos, la supresión de la actividad de las células
dendríticas podría abrirnos la puerta a nuevos tratamientos.
Celulas
dentríticas e infección (ampliar imagen)
ESCASAS Y VALIOSAS
Las células dendríticas no abundan. Apenas constituyen el
0,2 por ciento de los leucocitos de la sangre y están presentes
en menores proporciones aún en la piel. Por culpa de su exiguo
número se ha escapado su verdadera función a los científicos
durante más de un siglo desde que en 1868 las identificara Paul
Langerhans, anatomista alemán que, sin embargo, las confundió
con terminaciones nerviosas de la piel.
En 1973, Ralph M. Steinman, de la Universidad Rockefeller, las redescubrió
en el bazo del ratón y reconoció que formaban parte del
sistema inmunitario. Las células estimulaban, con una potencia
inusitada, la inmunidad en animales de experimentación. Las llamó
“dendríticas” en razón de sus brazos espinosos;
pese a todo, se siguen denominando células de Langerhans a las
dendríticas del subgrupo presente en la epidermis.
En 1994 un equipo de investigadores encontró una vía para
cultivar células a partir de monocitos, células leucocitarias.
Sabemos ya que puede promoverse la diferenciación de los monocitos
en células dendríticas, que “excitan” o “bloquean”
el sistema inmunitario, o en macrófagos, que reptan por todo el
organismo eliminando células muertas y microorganismos.
La posibilidad de cultivar células dendríticas ofrecía
la oportunidad de investigarlas de un modo exhaustivo. Algunos de los
descubrimientos iniciales ampliaron nuestra comprensión del mecanismo
de operación de las células dendríticas.
Hay varios subgrupos de células dendríticas, que emergen
de precursores circulantes por la sangre y se asientan, todavía
inmaduras, en la piel, membranas mucosas, pulmones y bazo. Las células
dendríticas inmaduras disponen de una serie de mecanismos para
capturar microorganismos invasores; engullen invasores a través
de receptores caliciformes en su superficie, ingieren sorbos del líquido
que les rodea y succionan virus o bacterias después de encerrarlos
en vacuolas.
Se ha descubierto que células dendríticas inmaduras provocan
la destrucción inmediata de virus con la secreción de interferon
alfa.
Una vez que han engullido los cuerpos extraños, las células
inmaduras los cortan en fragmentos (antígenos) que el sistema inmunitario
puede reconocer. Las células hacen uso del complejo mayor de histocompatibilidad
(MHC), moléculas que presentan estos antígenos en su superficie.
Los antígenos encajan en el MHC. Hay dos tipos del mismo, el de
clase I y el de clase II. Estos dos tipos de MHC difieren en su forma
y en el modo de adquirir su carga de antígenos mientras están
en el interior de las células.
Las células dendríticas son muy eficientes en la captura
y presentación de antígenos. Aprehenden incluso antígenos
en concentraciones diminutas de estos. Y conforme los van procesando para
su presentación, viajan al bazo por la sangre o hacia los ganglios
linfáticos a través de la linfa. Una vez en su destino,
las células completan su maduración y presentan sus moléculas
de MHC cargadas de antígeno a los linfocitos T coadyuvantes primerizos,
células que hasta entonces no se habían encontrado con antígenos.
Las células dendríticas son las únicas que pueden
educar a los linfocitos T coadyuvantes primerizos para que reconozcan
como foráneo o peligroso un antígeno. Esta capacidad singular
deriva, se supone, de moléculas coestimuladoras que hay en su superficie
y pueden unirse en los linfocitos T a los receptores correspondientes.
Una vez enseñadas, las células T coadyuvantes instan la
intervención de los linfocitos B, que sintetizarán anticuerpos
que se unirán al antígeno para su posterior inactivación.
Las células dendríticas y los linfocitos coadyuvantes activan
también a las células T asesinas, que pueden destruir células
infectadas por microorganismos. Algunas de las células educadas
por las células dendríticas se convierten en células
con “memoria”; permanecen éstas en el organismo durante
años -decenios quizá- para combatir al invasor en caso de
que vuelva la agresión.
Que el organismo responda con anticuerpos o células asesinas parece
estar determinado, en parte, por el subgrupo de células dendríticas
que lleva el mensaje y por cuál de los dos tipos de sustancias
inmunoestimulantes, llamadas citoquinas, instan la formación de
células T coadyuvantes. En el caso de parásitos o ciertos
invasores bacterianos, las citoquinas del tipo 2 son mejores, porque arman
al sistema inmunitario con anticuerpos; en cambio se prefieren las citoquinas
del tipo 1 para enrolar a las células asesinas en el ataque contra
células infectadas por otros tipos de bacterias o por virus.
Si una célula dendrítica promueve la síntesis del
tipo errado de citoquina, el organismo puede establecer una defensa equivocada.
Generar el tipo de defensa adecuado por parte del sistema inmunitario
puede ser una cuestión de vida o muerte: cuando se produce una
exposición a la bacteria de la lepra, el sujeto que articula una
respuesta de tipo 1 desarrolla una forma tuberculoide, suave, de la enfermedad,
mientras que los que arman una respuesta de tipo 2 acaban con la forma
lepromatosa, que es potencialmente letal.
Demoledores del Cáncer
La activación de las células T coadyuvantes primerizas constituye
la base de las vacunas, sean contra la neumonía, el tétanos
o la gripe. Con los nuevos conocimientos sobre el papel que las células
dendríticas desempeñan en la inmunidad contra los microorganismos
y sus toxinas, los laboratorios empiezan a dirigir su atención
hacia una nueva estrategia para combatir el cáncer.
Las células cancerosas son anormales; en cuanto tales, cabe suponer
que generan moléculas que no sintetizan las células sanas.
Si se pudieran diseñar fármacos o vacunas dirigidas exclusivamente
contra las moléculas aberrantes, podría combatirse el cáncer
sin dañar células y tejidos sanos, lo que ahorraría
algunos de los efectos secundarios perniciosos de la radioterapia y la
quimioterapia (caída del pelo, náuseas y debilitación
del sistema inmunitario a causa de la destrucción de la médula
ósea).
No ha sido tarea fácil encontrar los antígenos que sólo
ocurren en las células cancerosas, pero se ha conseguido ya aislar
varios de ellos, principalmente del melanoma, un cáncer de la piel.
Para las pruebas clínicas se emplean habitualmente vacunas preparadas
con células precursoras de células dendríticas, que
se han aislado de pacientes de cáncer y han sido cultivadas en
el laboratorio junto con antígenos tumorales. Durante este proceso,
las células dendríticas captan los antígenos que
cortan y presentan en su superficie. De acuerdo con el guión, cuando
se inyectan de nuevo a los pacientes cabe esperar que las células
dendríticas, cargadas con antígenos despierten la respuesta
inmunitaria de los pacientes contra sus propios tumores.
Se está comprobando la eficacia de este enfoque en tipos de cáncer
muy dispares: melanoma, linfoma de linfocitos B y tumores de la próstata
o del colon.
Se trabaja en el refinamiento del método. Las pruebas abarcan una
muestra más extensa. Hasta el momento, las vacunas contra el cáncer
basadas en células dendríticas se han aplicado sólo
a pacientes con cáncer avanzado. Aunque se supone que los pacientes
con cáncer precoz responderían mejor a la terapia -su sistema
inmunitario ha intentado todavía, sin éxito, erradicar el
tumor- persisten algunos problemas potenciales que merecen consideración.
Hay quienes temen que este tipo de vacunas podría desencadenar,
por error, un ataque inmunitario contra el tejido sano. A este respecto,
se ha observado vitíligo -manchas blancas en la piel resultantes
de la destrucción de melanocitos normales productores de pigmentos-
en pacientes de melanoma que recibieron las primeras vacunas de melanoma.
Por otro lado, los tumores podrían mutar y “escapar”
del ataque del sistema inmunitario generado por la vacuna de células
dendríticas. Las células tumorales podrían conseguir
esa evasión al dejar de producir los antígenos contra los
que debía arremeter un sistema inmunitario estimulado por la vacuna.
Este problema no es, sin embargo, exclusivo de las células dendríticas;
puede darse el mismo fenómeno con las terapias tradicionales del
cáncer.
Supresión de la inmunidad
Al propio tiempo, otros buscan caminos para suprimir la actividad de las
células dendríticas cuando, en vez de combatir la enfermedad,
la exacerban. En el fenómeno habitual conocido como tolerancia
central, el timo libera linfocitos T jóvenes que reconocen los
propios componentes del organismo como extraños antes de que tengan
la oportunidad de incorporarse a la circulación. Algunos inevitablemente
se escapan, por lo que el organismo tiene un mecanismo de reserva para
restringir su actividad.
Pero la tolerancia periférica, así se llama el mecanismo
en cuestión, aparece desarticulada en pacientes con artritis reumatoide,
diabetes de tipo 1 o lupus eritematoso sistémico, alteraciones
todas ellas autoinmunitarias.
No hace mucho, se informó que las células dendríticas
de la sangre de pacientes con lupus desarrollaban una actividad impropia.
Las células de estos pacientes liberan cantidades elevadas de interferón
alfa, una proteína inmunoestimuladora que insta el desarrollo de
las células precursoras para dar células dendríticas
maduras cuando todavía se encuentran en la sangre. Las células
maduras ingieren entonces ADN, presente en cantidades insólitas
en la sangre de pacientes con lupus; eso, a su vez, provoca que el sistema
inmunitario del individuo genere anticuerpos contra su ADN. Los anticuerpos
así formados acarrean complicaciones del lupus; la vida del enfermo
corre peligro cuando se depositan en los riñones o en las paredes
de los vasos sanguíneos. Ante ese cuadro, se propone que el bloqueo
del interferón alfa podría facilitar un tratamiento del
lupus al prevenir la activación de las células dendríticas.
Una estrategia similar podría impedir, en receptores de un trasplante,
el rechazo de los nuevos tejidos.
De una mejor comprensión de las células dendríticas
podría derivarse también un nuevo tratamiento del sida.
En el año 2000 se consiguió identificar un subgrupo de células
dendríticas que producen DC-SIGN, una molécula que puede
unirse a la cubierta externa del VIH. Estas células aprehenden
el VIH mientras reptan a través de las membranas mucosas y tejidos
profundos. Cuando viajan a los ganglios linfáticos, descargan el
virus ante una concentración elevada de linfocitos T. Los fármacos
que bloquean la interacción entre el DC-SIGN y el VIH podrían
frenar la progresión del sida.
Otras enfermedades infecciosas -sarampión, malaria y citomegalovirus,
entre ellas- manipulan también las células dendríticas
para su provecho. Los hematíes infectados con parásitos
de la malaria, por ejemplo, se unen a las células dendríticas
y evitan que maduren y alerten al sistema inmunitario de la presencia
de los invasores. Varios grupos investigan cómo evitar que esos
microorganismos secuestren células dendríticas; algunos
ensayan con células dendríticas supercargadas para luchar
contra las infecciones.
Conforme se vayan conociendo mejor las moléculas que controlan
las células dendríticas, se conseguirán también
medios que permitirán hacer uso de su potencial terapéutico.
BIBLIOGRAFÍA COMPLEMENTARIA
• DENDRITIC CELLS AND THE CONTROL OF IMMUNITY. Jacques Banchereau
y Ralph M. Steinman en Nature, vol. 392, págs. 245-252; 19 de marzo
de 1998.
·DENDRITIC CELLS AS VECTORS FOR THERAPY. Jacques Banchereau, Beatrice
Schuler-Thurner, A. Karolina Palucka y Gerold Schuler en Cell, vol. 106,
nº. 3, págs. 271-274; 10 de agosto de 2001.
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