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Una nueva visión de la inmunidad
El Comité de Redacción de Acta Bioquímica Clínica Latinoamericana ha seleccionado este artículo publicado en CIENCIA HOY – Volumen 21 - Número 125 – octubre - noviembre 2011, para su difusión a través de FABA Informa

Jorge R. Geffner
Instituto de Investigaciones Hematológicas, Academia Nacional de Medicina
Gabriel A Rabinovich
Instituto de Biología y Medicina Experimental, CONICET

El premio Nobel de medicina 2011 recayó, por un lado, en el canadiense Ralph M. Steinman, de la Universidad Rockefeller en Nueva York, por el descubrimiento de las células dendríticas y la caracterización de su papel en la inmunidad adaptativa; y por otro lado, en el estadounidense Bruce A Beutler, de la Universidad de Texas en Dallas, y el luxemburgués Jules A Hoffman, de la Universidad de Estrasburgo, en reconocimiento a sus hallazgos sobre el funcionamiento de la inmunidad innata. El trabajo de los tres premiados condujo a una nueva visión de la inmunidad y abrió un abanico de oportunidades terapéuticas.
El sistema de defensa de los animales funciona reconociendo moléculas extrañas al organismo y activando, en consecuencia, diferentes mecanismos de defensa. En los vertebrados, coexisten dos sistemas: la inmunidad innata y la inmunidad adaptativa. La primera reconoce moléculas compartidas por numerosos agentes infecciosos, llamadas genéricamente patrones moleculares asociados a patógenos. La segunda reconoce moléculas particulares expresadas por los agentes infecciosos llamadas antígenos.
En 1973 Ralph Steinman publicó en el Journal of Experimental Medicine un maravilloso artículo (‘Identification of a novel cell type in peripheral lymphoid organs of mice’, 137:1142-1162) en el que reconoció un nuevo tipo celular, las células dendríticas, cuyo nombre refleja su aspecto y su capacidad de proyectar prolongaciones similares en apariencia a las dendritas neuronales, aunque muy distintas en estructura y función.

La inmunidad adaptativa es producto de la acción de dos poblaciones celulares: los linfocitos B y los linfocitos T. Mientras los primeros reconocen en forma directa a los antígenos, sin la intervención de otros tipos celulares, los linfocitos T requieren la acción de otras células, denominadas células presentadoras de antígenos. Durante mucho tiempo los inmunólogos nos interrogamos sin éxito acerca de la identidad de las células presentadoras de antígenos responsables de activar linfocitos T vírgenes (es decir, linfocitos T que no han reconocido aún antígenos). La respuesta llegó: en 1973 por obra de Steinman: son las células dendríticas las que activan a los linfocitos T y, en consecuencia, ponen en marcha la respuesta inmune adaptativa.
No solo activan a los linfocitos T; también orquestan y orientan la respuesta inmune adaptativa hacia microbios, tumores y antígenos propios. Son capaces de advertir señales de peligro en tejidos periféricos, migrar hacia los ganglios linfáticos o el bazo e imponer a los linfocitos T determinada especialización. Para ello se valen de su capacidad de producir citoquinas, que actúan como moléculas señalizadoras e inducen en los linfocitos T la adquisición de diferentes perfiles inmunológicos. Cada uno de esos perfiles pone en juego mecanismos inmunitarios distintos ante diferentes agentes patógenos (virus, bacterias, parásitos y hongos) o ante la aparición de tumores. En este contexto, no es exagerado afirmar que las células dendríticas, aun siendo parte de la inmunidad innata, constituyen el cerebro y el motor de la inmunidad adaptativa.
Las células dendríticas no conforman una población homogénea. Se localizan en los tejidos periféricos para capturar antígenos microbianos que ingresan en el organismo o aquellos liberados por tumores. Pero no solo ponen en marcha la respuesta inmune: son también capaces de silenciarla y, según los estímulos a los que resulten expuestas, de promover tolerancia inmunológica.
El descubrimiento de Steinman revolucionó el mundo de la medicina debido al potencial terapéutico de las células dendríticas, pues permite elaborar nuevas vacunas con las que enfrentar agentes infecciosos y nuevas terapias para combatir los tumores, el rechazo de órganos trasplantados y enfermedades autoinmunes.
Existe una conexión íntima y notable entre los estudios de Steinman y los de Hoffman y Beutler, que permitieron definir cómo las células dendríticas y otras que proporcionan inmunidad innata reconocen a los patógenos. La alemana Christiane Nuesslein-Volhard y los estadounidenses Eric Wieschaus y Edward B. Lewis ganaron el premio Nobel de medicina en 1995 por trabajos sobre la mosca de la fruta (Drosophila melanogaster) en los que observaron que mutaciones en ciertos genes, denominados por ellos Toll, perturbaban dramáticamente el proceso de embriogénesis. El nombre provino de la expresión coloquial en su lengua que usó la primera al constatar el fenómeno: das ist ja toll (esto es en verdad increíble).
Contradiciendo a muchos científicos que consideraban de dudosa utilidad el estudio de la inmunidad de los insectos, Hoffman centró sus estudios en ella. A diferencia de los vertebrados, que desarrollan inmunidad innata y adaptativa, los insectos solo expresan la primera. En 1996, Hoffman descubrió que los genes Toll tenían una función crucial en la inmunidad de la mosca de la fruta. Demostró que sus mutaciones impedían una respuesta inmune efectiva contra cierto hongo (Aspergillus fumigatus), cuya infección tomaba en ese caso un curso fatal. Publicó con sus colaboradores sus hallazgos en 1996 en la revista Cell (‘The dorsolventral regulatory gene cassette spaetzle/Toll/ cactus controls the potent antifungal response in Drosophila adults’, 86, 6: 973-983, septiembre 20). Con ello realizó un aporte fundacional a la comprensión de los mecanismos de reconocimiento propios a la inmunidad innata, y dio origen a estudios dirigidos a establecer la expresión y funcionalidad de los genes Toll en mamíferos.
Este fue el marco de las investigaciones de Beutler, que analizó cepas de ratones caracterizados por su fuerte resistencia al shock séptico inducido por lipopolisacáridos (moléculas que combinan lípidos con hidratos de carbono), componentes críticos de determinadas bacterias. Era conocido que el shock séptico incluía, en primer lugar, la activación de macrófagos en respuesta al lipopolisacárido y la consecuente producción de mediadores inflamatorios. Beutler y sus colaboradores demostraron que el receptor Toll de tipo 4 (TLR4) reconocía el lipopolisacárido y activaba el macrófago. Ese receptor se encontraba mutado en los mencionados ratones, lo que explicaba su resistencia al shock séptico pues la activación de macrófagos no tenía lugar. Se encontró así que los receptores Toll no solo actúan en la respuesta inmune de los insectos: también lo hacen en la de los mamíferos.
El otorgamiento de este premio Nobel no ha estado exento de dramatismo y de controversias, empezando por la lamentada muerte de Steinman horas antes de que se anunciara que lo había ganado, que motivó la inédita decisión de la Academia de Suecia de mantener su otorgamiento. También sucedió que una corriente de opinión entre científicos dedicados al estudio de la inmunidad innata cuestiona que no hayan sido contemplados de modo adecuado los aportes realizados por Ruslan Medzhitov, de la Universidad de Yale y originario de Uzbekistan, así como de su mentor en la misma universidad, Charles Janeway (1943-2003) considerado por muchos el padre de la inmunidad innata. En 1989, sobre la base de sólidas consideraciones teóricas, el segundo había predicho la existencia de receptores de reconocimiento en las células de la inmunidad innata. En 1997, antes de que Bleuter diera a conocer sus conclusiones, ambos publicaron en Nature un artículo (‘A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity’, 388: 394-397) en el que resultaba claramente establecida la participación de los receptores Toll en la respuesta inmune del ser humano, aún cuando no se definiera su naturaleza.
Quienes deseen leer una explicación más técnica de lo anterior pueden consultar el editorial ‘Premio Nobel de medicina a inmunólogos: células dendrítica.s y el renacimiento de la inmunidad innata’, escrito por los mismos autores para la revista Medicina (noviembre-diciembre de 2011), del que esta es una versión para lectores ajenos a las disciplinas biomédicas.