Actualidad

Por Ana Maria Pertierra
Científicos argentinos desarrollan una vacuna contra el melanoma
Un equipo de investigadores de los Institutos Leloir y Alexander Fleming, liderados por el Dr. José Mordoh han logrado obtener una eficaz alternativa terapéutica contra este cáncer de piel. Se trata de la vacuna CSF-470 que se encuentra en las últimas etapas de investigación clínica y de ser aprobada por la ANMAT podría utilizarse como un medicamento útil para esta enfermedad

• Dr. José Mordoh, Jefe del Laboratorio de Cancerología del Instituto Leloir y Director del Centro de Investigaciones Oncológicas en el Instituto Fleming

El término vacuna remite a prevención en la aparición de una enfermedad. Sin embargo, para este tipo de cáncer la vacuna fue diseñada en la Argentina con fines terapéuticos. Al igual que un medicamento, esta vacuna cumpliría la función de destruir las células malignas y así evitar su diseminación a otros lugares del cuerpo.
Después de casi diez años de investigación básica en el laboratorio y con animales de experimentación, y de haber superado con éxito la fase I de ensayos clínicos con pacientes donde se demostró que el producto no es tóxico y se determinó la dosis y forma de administración óptimas, ahora los investigadores están trabajando en las fases II y III de los ensayos clínicos con pacientes y pretenden demostrar que la vacuna es más efectiva que la medicación convencional para esta enfermedad, el interferón alfa.
La vacuna está compuesta de líneas celulares de melanoma irradiadas con el agregado de sustancias coadyuvantes que generan un ambiente inflamatorio en la zona de inoculación.
El melanoma es un tipo de cáncer de piel en el que las células que se transforman en neoplásicas son los melanocitos, que ubicados en la parte más profunda de la epidermis, son responsables de producir un pigmento, la melanina, que confiere a la piel su color natural.
Mucho se ha estudiado sobre este cáncer que se caracteriza por su agresividad y aunque la incidencia del melanoma está creciendo, se sabe que el diagnóstico precoz es clave para un tratamiento eficaz.
FABAINFORMA entrevistó al doctor José Mordoh, médico especialista en oncología dedicado a la investigación en el país desde hace más de 40 años, Director del Centro de Investigaciones Oncolólgicas del Instituto Alexander Fleming y Jefe del Laboratorio de Cancerología del Instituto Leloir, quien reparte su tiempo entre la investigación básica y la clínica liderando a un equipo de 30 científicos.

-¿Por qué un tumor maligno como el melanona podría ser tratado con una vacuna?
- Existen algunos tumores que tienen la capacidad de despertar la respuesta inmune. Y el melanona es uno de ellos. Es el más inmunogénico de los tumores que se conocen. Esto significa que despierta respuesta inmunológica y de eso no hay dudas, ahora ¿por qué sucede? Tal vez porque los melanocitos son células que se originan en el sistema nervioso central en la vida embrionaria y a las dos semanas de vida hay células de la cresta neural que empiezan a migrar y se van distribuyendo por toda la epidermis del embrión, algunas incluso quedan debajo en la dermis y entonces son células que tienen muchas características de células del sistema nervioso central. En el organismo existen linfocitos T capaces de atacar a estas células con características del SNC pero que están afuera de él. O sea que son susceptibles de ser atacadas por los linfocitos e incluso se han detectado anticuerpos antimelanona en gente que nunca fue tratada o sea que el cuerpo estaría tratando de defenderse.
Sin embargo, en la mayoría de los pacientes con melanona esa respuesta inmune no es eficaz. Entonces con la vacuna tratamos de potenciar ese mecanismo, ayudar a producir linfocitos T CD4 y sobre todo CD8 que son los que pueden reconocer y atacar los antígenos llamados antígenos de diferenciación melanocítica y que son los que están presentes en los melanocitos y en el melanoma. Esa es la base de la vacuna. La vacuna está hecha con mezclas de líneas celulares de otros pacientes, muy bien caracterizadas y estudiadas que se irradian para evitar su proliferación y que simplemente muestran todos los antígenos, por eso se llaman vacunas alogeneicas.

¿Estos linfocitos generados por la vacuna atacan selectivamente a los melanocitos que han degenerado en célula cancerosa o puede atacar también al normal?
Puede también atacar al melanocito normal, pero cuando las células del melanona ya se transformaron bajan a un terreno más vulnerable ya no están resguardadas en la epidermis sino que infiltran la dermis y los ganglios linfáticos, ya no están protegidas. Sin embargo, también puede haber un ataque a los melanocitos normales.

¿Y ese efecto en qué se traduce?
Eso se traduce en un vitiligo, una despigmentación de la piel. De hecho, cuando hay vitiligo es una señal de respuesta hay un efecto autoinmune deseado.
Se sabe que existen regresiones parciales en el melanoma. En el caso de una lesión, un melanoma primario, en la piel hay zonas que no están coloreadas que aparecen como la piel normal eso se llama regresión, es como que el organismo por sí solo está haciendo lo que puede.
Hay un sustrato fisiológico que ayuda pero no alcanza y que es la base de la construcción de la vacuna. Entonces en la vacuna uno tiene que buscar la fórmula ideal para que el sistema inmune reconozca más eficientemente a esos linfocitos que ya están atacando al melanona, estimularlos y que esa proliferación de linfocitos se prolongue en el tiempo porque también el sistema inmunológico tiene mecanismos de feedback o balance. Normalmente cuando un linfocito se estimula hay mecanismos que apagan esa activación asi que hay que mantenerlos activados sin por ello agotar al sistema inmunológico que también tiene que desempeñar otras funciones. Todo esto es un terreno muy importante y complejo de investigación y muy promisorio.
Nosotros estamos haciendo ensayos de fase II y III. Eso significa que hay más de 50 pacientes tratados con esta vacuna y se siguen incorporando pacientes.

-¿Cuáles son los requisitos necesarios para que los pacientes que lo deseen puedan incorporarse a este ensayo clínico?
-Bueno, los principales requisitos son: que el paciente no tenga más de 65 años porque se sabe que el sistema inmunológico se va deteriorando con la edad entonces no queremos usar un tratamiento que depende fundamentalmente del sistema inmunológico en pacientes con esas edades, a pesar de que hay gente mayor de 65 años que tiene un sistema inmunológico muy bueno.
Otro requisito es que el paciente debe tener una carga tumoral mínima, es decir que esté en estadios tempranos de la enfermedad y que después de la operación no tenga a través de los métodos de imágenes disponibles detección de diseminación, es decir que si se han diseminado muy pocas células malignas no sean detectables por los métodos convencionales.
Porque una vez aplicada la vacuna pasa algún tiempo hasta que se produce la respuesta inmune, semanas o meses, no es inmediata, entonces en pacientes con alto riesgo, en estadios avanzados con una probabilidad mayor al 50% de que tengan micrometástasis, se estaría jugando con el tiempo en contra.
Y el tercer requisito es que el paciente no debe estar alejado del momento de la operación (extracción de lesión cutánea y/o ganglio centinela) más allá de los 4 meses.
Cuando se extrae una lesión primaria en piel de más de 1 mm de profundidad hay que hacer detección de ganglio centinela, es decir, se inyecta material radiactivo cerca del sitio de la extirpación y se observa hacia qué ganglio se dirige en primer término la sustancia radiactiva, entonces se saca ese único ganglio y se estudia, si el paciente tiene metástasis en el ganglio centinela se hace el vaciamiento de la región. El paciente está en estadio I con una lesión de 1 mm de espesor y el ganglio centinela negativo. En estadio II si el tumor tiene más de 2 mm de espesor y ganglio centinela negativo y con ganglio centinela positivo es estadio III . En los tres estadios pueden entrar en el protocolo.
Del protocolo de los ensayos clínicos solo participan los pacientes con melanoma cutáneo, no de mucosas u ocular y además tienen que ser pacientes que no reciban medicación, justamente porque en el ensayo se quiere probar la eficacia de la vacuna comparada con interferón alfa, que es la medicación usual.
En el ensayo clínico cada dos pacientes uno se trata con la vacuna y otro con interferón.

-¿Cuál es lugar de aplicación de la vacuna?
En el brazo, intradérmica

-¿Es una única dosis?
No. Al principio la aplicación es cada tres semanas, luego una cada dos meses hasta completar un año, y una cada tres meses hasta llegar a los dos años. Pasados los dos años, si el paciente elige seguir con la vacuna hay que suministrarla por el tiempo que quiera. Es un requisito impuesto por la ANMAT, un paciente que participó del ensayo y anduvo bien debe tener asegurado el suministro de la vacuna concluido el ensayo.

-¿Cuándo comenzaron estos ensayos clínicos?
A fines de 2009. Ya hace dos años que estamos reclutando pacientes. Pero hay pacientes que han completado su ciclo y ya podemos hacer algunas evaluaciones mientras otros siguen entrando y se hace un proceso continuo. Los ensayos de fase III llevan tiempo pero durante el ínterin se pueden ir sacando conclusiones valiosas.

-¿Este es un desarrollo netamente argentino?
Este ensayo está patrocinado por un laboratorio local (Laboratorio Pablo Cassará) asi que no disponemos de tantos recursos como para hacer un ensayo internacional multicéntrico que cuestan decenas de millones de dólares. Tenemos mucho apoyo del Estado, mediante la Agencia Nacional de Promoción Científica y Técnica alcanzamos un subsidio para hacer este ensayo entre otros estudios sobre vacunas. Hemos obtenido recientemente un subsidio de la Fundación Argentina del Cáncer que depende del Ministerio de Salud Pública que nos permite hacer las cosas mejor, traer pacientes del interior y darles alojamiento, por ejemplo.
Uno aprende, si bien hay limitaciones, las cosas se pueden hacer, porque hasta ahora todos los ensayos clínicos venían de afuera como un “sistema enlatado” y el médico tenía un papel mínimo con libreto pre-establecido.

-¿Cuál es la originalidad del desarrollo hecho por su grupo de investigación?
Se han hecho centenares de estudios clínicos en melanoma pero no muchos usando mezclas de líneas celulares alogeneicas. Hubo gente que usó células autólogas de pacientes en estadio IV ya muy avanzados. En pacientes en estadio III se han hecho estudios con vacunas con células dendríticas y nosotros también pero no en etapas tan avanzadas.
Nuestra vacuna tiene ciertas particularidades como la de agregar componentes especiales adyuvantes como factor estimulante de colonias que crea un ambiente inflamatorio en la zona de inoculación y por otro lado, las líneas celulares son especiales están patentadas por nosotros en la Argentina.

-¿Cómo se evalúa la efectividad de la vacuna?
El parámetro más evaluado es la sobrevida total y la calidad de vida del paciente porque en nuestro ensayo no hay tumor visible. Puede darse una progresión pero igualmente el paciente puede vivir muchos años. El objetivo principal es convertir a la enfermedad en crónica y que el paciente tenga una buena calidad de vida durante el tratamiento.

-¿Si la vacuna se aprueba y pasa a ser un medicamento de venta en farmacias, será un tratamiento por sí solo o será complementario con otros?
Yo creo que será complementario con otros medicamentos como el interferón que es una droga que puede actuar rápidamente pero que tiene poca duración. Tampoco se puede usar mucho tiempo porque tiene mucha toxicidad. Pero eso ya sería tema de otros ensayos para ver si la combinación con otras drogas es mejor que si se administra solamente la vacuna.
En estos momentos están apareciendo muchos remedios nuevos contra el melanoma, quimioterapia, inhibidores de oncogenes, potenciadores de la respuesta inmune, es decir es un tumor al que se le dedicó mucha atención.

¿Todos los melanomas tienen su lesión primaria en piel?
No, hay melanomas en mucosas y oculares y hay un 20% de pacientes en los que no se detecta la lesión cutánea. Y en general se pone de manifiesto por metástasis por ejemplo en algún ganglio.

-¿Qué incidencia tiene el melanoma en la población?
En la población argentina es difícil de calcular porque no hay registro obligatorio.
En Estados Unidos donde hay reportes más exhaustivos se calcula que 1 de cada 60 a 70 personas que nace va tener melanoma en algún momento de su vida, eso hace que la frecuencia 1 cada 5.000 personas. Hay países más predispuestos como Australia y Nueva Zelanda con poblaciones más susceptibles por ser rubias, de ojos celestes donde se le suman los factores de predisposición personal a los factores medioambientales.
Uno puede extrapolar a nuestro país la frecuencia que se observa en países industrializados que tienen buen nivel de medicina y de prevención.
Lo que yo creo que está aumentando es la detección cada vez más temprano por la concientización en la población mediante la activa divulgación. Aunque la frecuencia se mantenga la detección temprana ayuda a su curación. De hecho la incidencia mundial de melanoma está aumentando pero no la incidencia de mortalidad.

-¿Cuál sería la mejor estrategia para asegurar una detección precoz?
Depende de la piel de cada uno, ante una piel con muchos lunares conviene ir un par de veces al año a la consulta dermatológica, es decir unos meses antes del verano y después del verano hacer una visita al dermatólogo. Ahora, si uno no tiene ningún lunar a lo mejor sea suficiente una visita anual. El aspecto de la lesión cutánea que a veces no es visible para el paciente si es visible para la familia. Es un tumor que por lo general aparece a partir de los 40 a 45 años pero se ve también mucho en jóvenes a lo mejor por su mayor exposición al sol.

- ¿Está aumentando la incidencia de melanoma?
Si, en principio se pensó como causa en el agujero de la capa de ozono, pero no se sabe. Yo creo que es más una cuestión de hábitos sobre todo entre la gente joven que se expone al sol en horarios peligrosos y esos hábitos son muy difíciles de modificar en los jóvenes.