Identifican una nueva forma de Alzheimer genético presente en millones de personas

Un estudio con miles de pacientes concluye que prácticamente todas las personas con dos copias del gen APOE4 desarrollan biomarcadores asociados a la demencia. Dos de cada 100 personas llevan esta variante. Por lo que la homocigocidad APOE4 representa una forma genética distinta de la enfermedad de Alzheimer

Un equipo liderado por el neurólogo Juan Fortea, del Hospital Sant Pau de Barcelona, ha analizado muestras cerebrales de más de 3.000 personas fallecidas y escáneres cerebrales y otras pruebas diagnósticas de otros 10.000 pacientes para analizar el efecto de llevar en el genoma dos copias del gen de la apolipoproteína 4, o APOE4. Hasta ahora se sabía que este gen aporta el mayor riesgo genético de sufrir Alzheimer, pero no estaba claro cuánto.

El estudio ha identificado 500 pacientes que llevan esta variante y ha mostrado que el 95% tiene marcadores biológicos tempranos relacionados con el Alzheimer, como la acumulación en el cerebro de proteína amiloide, relacionada con la enfermedad. El estudio también señala que se puede predecir con fiabilidad la edad a la que estas personas comenzarán a sufrir síntomas: 65 años aproximadamente, unos 10 años antes que las que llevan las otras variantes del gen APOE menos peligrosas: la 3 o la 2.

Los investigadores proponen un cambio de concepto. El APOE4 no debe considerarse solo un factor de riesgo de Alzheimer, como hasta ahora, sino que la doble copia de APOE4 debe ser entendido como una forma distinta de Alzheimer genético. Esta variante de la enfermedad se sumaría a los dos tipos de Alzheimer genético conocidos: el temprano, causado por mutaciones muy poco frecuentes y que se lleva estudiando durante décadas en familias de Antioquia, en Colombia, y el Alzheimer asociado al síndrome de Down —nueve de cada diez pacientes acaba desarrollando demencia—.

Esta nueva forma de Alzheimer genético sería de largo la más frecuente. “Entre el 2% y el 3% de toda la población caucásica lleva la doble copia del gen APOE4, lo que supone millones de personas en todo el mundo”, explica Fortea en una entrevista telefónica. “Además, esta variante supone el 15% de todos los casos de Alzheimer. Normalmente decimos que no se conocen las causas de esta enfermedad, pero con este estudio podemos decir que sí podemos explicar ese 15% de casos”, añade.

Marcadores biológicos de la enfermedad

El estudio, publicado en Nature Medicine, se ha centrado en marcadores biológicos asociados a la enfermedad, como la amiloide o la tau, otra proteína nociva que se agrega en el encéfalo. El siguiente paso, explica Fortea, será reunir datos de miles de pacientes para determinar cuánto riesgo tienen los portadores de esta variante de tener un diagnóstico de Alzheimer, un proyecto que ya está en marcha. Si los resultados corroboran que es una enfermedad genética que predispone casi al 100% a sufrir la enfermedad, es posible que cambien las directrices médicas actuales sobre diagnóstico y tratamiento, incluido el uso de tests genéticos y la comunicación de los resultados a los pacientes.

“Yo puedo tener decenas de pacientes afectados por esta variante, pero no debo comunicárselo porque la práctica clínica no lo recomienda”, señala el médico. En parte se debe a que hasta la aparición del lecanemab y el donanemab no había ningún fármaco capaz de modificar el curso de la enfermedad.

Esos dos nuevos fármacos han sido los primeros en décadas en aportar algún beneficio contra este mal, aunque sus efectos son tan modestos que muchos pacientes no perciben mejora. Los primeros marcadores biológicos surgen unos 20 años antes de los síntomas, y una vez comienza la pérdida de memoria, su avance es imparable, por eso ha sido tan difícil de desarrollar tratamientos efectivos. La esperanza es que los dos fármacos mencionados u otros similares puedan ayudar en etapas más tempranas. Varios ensayos clínicos están estudiando esta posibilidad en pacientes que aún no han sido diagnosticados.

Esos dos nuevos fármacos han sido los primeros en décadas en aportar algún beneficio contra este mal, aunque sus efectos son tan modestos que muchos pacientes no perciben mejora. Los primeros marcadores biológicos surgen unos 20 años antes de los síntomas, y una vez comienza la pérdida de memoria, su avance es imparable, por eso ha sido tan difícil de desarrollar tratamientos efectivos. La esperanza es que los dos fármacos mencionados u otros similares puedan ayudar en etapas más tempranas. Varios ensayos clínicos están estudiando esta posibilidad en pacientes que aún no han sido diagnosticados.

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