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Entrevista al Dr. Rabinovich por el Consejo Fundación ALAC
De la retina del pollo al potencial tratamiento del cáncer
El Comité de Redacción de Acta Bioquímica Clínica Latinoamericana ha seleccionado este artículo publicado en Informe ALAC Ciencia y Ética, Año XIX, Número 2 – 2014, pp. 5-7 para su difusión a través de FABAInforma


• El hallazgo científico del equido del Dr. Gabriel Rabinovich fue tapa de la revista científica CELL

• Doctor, ¿qué estudia la glicobiología?

La glicobiología básicamente es la disciplina que estudia el conjunto de azúcares o también llamados glicanos que recubren las células y los tejidos. El estudio de los azúcares que forman parte de las células y la matriz extracelular, su participación en la biología celular y su rol en diferentes enfermedades está cobrando cada vez mayor relevancia en el escenario científico mundial.

Distinción científica

A los 45 años, Gabriel Rabinovich es el flamante ganador del Premio Fundación Bunge y Born en la categoría Medicina Experimental. Esta distinción científica es el máximo galardón a la ciencia y a la investigación de América Latina que otorga esta institución de manos de un jurado internacional desde hace 51 años. En el 2005 ya había recibido el Premio Estímulo.

• ¿Qué significó para usted la entrega de este último premio? ¿Qué es lo que más le enorgullece: el logro científico, su tarea de formación, el desarrollo del grupo de jóvenes que lo acompaña?

Para mí, al principio, fue una gran sorpresa. Más que nada porque es un premio que se entrega a la trayectoria y yo siento que todavía soy un poco joven. Es un premio al cual uno no se presenta como muchos otros en los que uno puede postularse. Cuando me llamaron y me lo dijeron fue una sorpresa enorme porque pienso que hay muchísimos colegas que tienen una trayectoria impresionante. Yo gané el Premio Joven hace 9 años y me siento honrado a la enésima potencia de recibir nuevamente esta distinción.
Lo más lindo que tiene el Premio Bunge y Born -y por eso lo consideran el más importante en Argentina- es que hay jurados internacionales y nacionales muy prestigiosos y que evalúan fundamentalmente lo integral. No es solamente una valoración de la trayectoria científica o los logros científicos propiamente dichos sino también la formación de equipos de trabajo y la posibilidad de las implicancias de los logros en la medicina experimental, que puedan llegar a pacientes en la clínica lo antes posible. Valoran todas esas aristas y es justo donde yo presiento que quiero estar parado en estos momentos que he tratado de transferir nuestros conocimientos y nuestros hallazgos a la clínica.

• Dr. Gabriel Rabinovich, vicedirector del Instituto de Biología y Medicina Experimental del Conicet, IBYME

La glicobiología básicamente es la disciplina que estudia el conjunto
de azúcares o también llamados glicanos que recubren las
células y los tejidos. El estudio de los azúcares que forman parte de
las células y la matriz extracelular, su participación en la biología
celular y su rol en diferentes enfermedades está cobrando cada vez mayor relevancia en el escenario científico mundial celular y su rol en diferentes enfermedades está cobrando cada vez mayor relevancia en el escenario científico mundial.

El hallazgo científico

Identificó la función de la proteína Galectina-1 que cumple un rol clave en los mecanismos inflamatorios, la regulación del sistema inmune y en patologías como cáncer y esclerosis múltiple. El trabajo fue tapa de la revista científica Cell.

• ¿Por qué es tan importante esta proteína, Galectina-1? ¿qué papel cumple en la autoinmunidad?

En realidad, cuando nosotros vimos esta proteína por primera vez en el año 1993, no teníamos la menor idea ni nadie en el mundo la tenía, de qué era lo que hacía. Una de las cosas que descubrimos es que está muy aumentada en tumores comparada con células normales y ahí decidimos empezar a investigar cuál era su función.
Ilustrándolo de alguna manera, la Galectina-1 se comporta como dos caras opuestas de una misma moneda, puede llegar a ser un héroe o un villano.
Es sabido que cuando tenemos una inflamación o una respuesta inmunológica, llega un momento en que esa respuesta tiene que volver a la normalidad, porque no podemos tener un ejército combatiendo todo el tiempo cuando ya se erradicó el microbio o el virus o la bacteria. En ese momento hay necesidad de que vuelva a su estado basal, es la función fisiológica.
Lo que demostramos en los últimos años es que en ese sentido y en ese contexto Galectina-1 se comporta como un héroe porque logra que la respuesta inmunológica exacerbada vuelva a valores normales, y en este sentido postulamos qué pasaría en aquellas enfermedades donde la respuesta inmune se descontrola y empieza a dañar componentes propios como la esclerosis múltiple, la diabetes mellitus, la diabetes tipo 1, la tiroiditis, la artritis, todas las enfermedades autoinmunes en las que hay una gran cantidad de linfocitos T que necesitan ser eliminados y volver a la normalidad. En estas situaciones, planteamos que la administración de la Galectina-1 podría ser crucial porque eliminaría linfocitos T que están causando daño.
Pero la otra cara es que también puede ser villano ya que en otras ocasiones, como situaciones de tumores, estos aumentan muchísimo, hasta 20 veces más la cantidad que nosotros tenemos en nuestro cuerpo de Galectina-1 y entonces descubrimos que se utiliza para poder evadir nuestras defensas, es decir para eliminar linfocitos T. Así la Galectina-1 elimina linfocitos T que en autoinmunidad causan daño, entonces es bueno eliminarlos, pero que en el caso de un tumor nosotros necesitamos que los linfocitos T eliminen al tumor. De esta manera, se da la doble cara de una misma moneda.
Si el tumor tiene Galectina-1 lo utilizará para eliminar linfocitos T; por lo cual necesitamos bloquearla y eliminarla como a cualquier enemigo.
Si se comporta como un héroe hay que aumentar la cantidad.
Usted ha definido a la Gal-1 como un villano. Una proteína usada por los tumores para poder eliminar los linfocitos T, los glóbulos blancos, y para poder generar vasos sanguíneos que son los que les llevan oxígeno a los tumores para poder crecer muchísimo más y hacer metástasis.

• ¿Qué más quisiera agregar acerca del rol de esta proteína?

Uno nunca se imagina cuando ve un dato de laboratorio la magnitud de la relevancia.
Cuando descubrimos que en tumores de piel, en melanomas, Galectina-1 se comportaba como un villano y contraatacaba, nunca pensamos que fuese un paradigma mundial. Después del 2004, muchos laboratorios empezaron a descubrirlo en muchos otros tumores y a tomar nuestros datos. Eso me llena de alegría ya que se cierra un poco el círculo de investigación cuando hay otros laboratorios en el mundo que pueden retomar el trabajo que les interesa y además lo confirman.
Para mí lo que es importante no es sólo publicarlo sino que realmente sea confirmado en otros lugares.
Yo creo que una de las grandes alegrías que en este momento tengo y que mi equipo tiene es que hay compañías farmacéuticas que están interesadas y que en 5, 6 años quizás vemos los anticuerpos neutralizantes administrados en algún paciente.

Financiamiento de la investigación

El grupo de científicos argentinos -liderados por Rabinovich- identificó un mecanismo que permite tratar algunos tumores que hasta ahora eran resistentes a las terapias convencionales. Este destacado investigador dirige un grupo de 27 jóvenes científicos cuyos hallazgos acerca de qué es lo que tienen los tumores que les permiten evadir y contraatacar al sistema inmunológico, están protegidos por ocho patentes y ya dieron lugar al desarrollo de un anticuerpo monoclonal que resultó efectivo para detener el crecimiento de diferentes tipos de tumores en ratones. Ahora, el desarrollo de este anticuerpo para su uso en humanos se está negociando con laboratorios internacionales .

• ¿Esta investigación fue hecha en Argentina? ¿Por quién fue financiado el proyecto?

La investigación en general fue hecha en la Argentina, la proteína se descubrió y la identificamos en el país. Seguimos trabajando acá a la vez que en cada uno de los trabajos algún colaborador del exterior nos fue ayudando. Desde el año 93, en algunos trabajos tuvimos ayuda, como por ejemplo, en el de artritis colaboró gente de Londres, yo viajé a hacer algunos experimentos allí. El de tumores básicamente lo hicimos en Argentina. El de linfoma Hodgkin tuvimos la ayuda de la doctora Margaret A. Shipp de Harvard. En el último trabajo que publicamos este año en Cell colaboró un equipo de la Universidad de Miami que nos envió células y otro de San Francisco que nos enviaron tumores.
Lo que uno va haciendo en ciencia es buscar quién puede llegar a ser el mejor colaborador; porque en realidad los trabajos son tan completos que necesitan mucha metodología, algunas tenemos en el laboratorio y otras no y lo importante es que salga fuera. El trabajo fue el 85% hecho en Argentina por los becarios del labo ratorio.

Tumores

Los tumores necesitan oxígeno para desarrollarse. El suministro de oxígeno y nutrientes a través de la sangre es fundamental para asegurar la viabilidad de cualquier tejido, pero es sumamente crítico para las células tumorales, que, debido a su alta tasa de reproducción y metabolismo, requieren cantidades extra de oxígeno. Así se produce la creación de vasos sanguíneos descontrolados y caóticos que potencian y fortalecen al tumor, permitiéndole llegar hasta la metástasis, al no responder a los tratamientos suministrados.
Vuestro equipo ha investigado durante los últimos años cómo hacen los tumores, o qué estrategias tiene para llegar a hacer metástasis, para poder generar vasos sanguíneos y para poder escaparse de la respuesta inmunológica.

• ¿Cómo se construyen los vasos sanguíneos? ¿Cómo sacarles oxígeno a los tumores para que no proliferen? ¿Por qué ciertos tumores son refractarios a las terapias actuales?

En realidad un tumor tiene muchas estrategias para poder crecer y para poder hacer metástasis. Una de ellas es una maquinaria metabólica que necesita muchísimos más nutrientes y oxígeno para poder mantenerse. Y saca el oxígeno formando en sí mismo nuevos vasos sanguíneos que le llevan este recurso para poder crecer y hacer metástasis e invadir nuevos tejidos. Este proceso se llama neovasculación angiogénesis y lo que se ha demostrado, lo demostró un doctor que se llama Napolario Ferrara hace algunos años, es que hay un factor que se llama factor de crecimiento vascular que al contactar con un receptor que se llama receptor del factor de crecimiento endotelial, en células endoteliales contribuye a que se formen vasos sanguíneos.
Los vasos sanguíneos se construyen a partir de células endoteliales que reciben el estímulo funcionan, luego no funcionan en pacientes y viceversa; por lo tanto, nos queda un trecho de unos 5-6 años. Lo que uno se imagina en un futuro si se logra validar, es que cuando un tumor se torna refractario con un determinado tratamiento exista disponible otra opción terapéutica para tratar ese tumor, como por ejemplo un anticuerpo antiGalectina-1.

• ¿Cuáles son sus proyectos futuros en investigación? ¿Cuál será su máximo desafío?

Tenemos varios. Nuestro laboratorio tiene distintas aristas. A mí me gusta explorar nuevos procesos biológicos utilizando el paradigma Galectina que descubrimos pero en otros órganos con otras Galectinas y ver qué sucede. Nuestra idea es tener un ámbito físico diferente y poder construir nuestro propio laboratorio para seguir haciendo ciencia. Estamos en eso también, pensándolo.
Como objetivos más importantes validar a nivel clínico, poder llegar al paciente. Hay una frase que dice "de la mesada a la cama del paciente" y para nosotros eso es muy importante.
Yo identifiqué en el año 1993 Galectina-1 utilizando anticuerpos que reaccionaban contra la retina de pollo. Absolutamente nada que ver con el cáncer y las enfermedades autoinmunes identifico una banda que terminó siendo Galectina-1 con lo cual para nosotros ese paradigma sería "desde la retina del pollo hasta el potencial tratamiento del cáncer y las enfermedades autoinmunes".

El trabajo en equipo

Jamás hubiésemos podido llegar sin el esfuerzo de cada una de las personas del laboratorio, quienes jugaron un rol importante, personas que hicieron un trabajo crucial, un trabajo titánico, con muchos, muchos experimentos. En realidad un director de equipo o un supervisor lo único que hace es coordinar pero somos todos. A veces yo cuento la historia pero están ellos también. A mí me gustaría tener un perfil un poco más bajo que el que tengo para que ellos empiecen a salir adelante porque en muchos grupos uno ve solamente al jefe y no ve todo lo que hay atrás y atrás hay un esfuerzo enorme de gente que invierte días, fines de semana, haciendo experimentos, haciendo trabajos, yendo a trabajar a laboratorios complicados, exigentes. Yo me saco el sombrero frente al grupo que particularmente me eligió. Estoy muy contento de que ellos hayan elegido trabajar en mi equipo y que se sigan quedando.

Jóvenes, ciencia y futuro

• Para finalizar, ¿qué les diría a los jóvenes interesados en la investigación hoy?

Para mí el tema más importante es que siempre hay que perseverar; pensar que todo es posible.
En muchos momentos de mi carrera científica pensé que no iba a poder; mucha gente también me hizo pensar que no iba a poder. En realidad, para mí, la única forma de medir el éxito en la carrera científica es la posibilidad de disfrutar de lo que uno hace o sea que si realmente les gusta la investigación y la disfrutan seguramente van a poder capear cualquier temporal o cualquier crisis y van a poder llegar a donde sea. Si en realidad lo hacen como una cuestión académica y curricular he visto gente brillante que se frustra porque en realidad lo que le gusta hacer es otra cosa y no justamente hacer ciencia.
Yo creo que si son curiosos, perseverantes, si tienen ganas, la ciencia te va mostrando caminos. A mí me ha pasado muchísimas veces que no he sacado becas, que no he sacado trabajos, hay que tener un temple muy grande pero al fínal del camino, cuando pudiste recuperarte, sentís una felicidad tan tan grande y valorás cada cosa muchísimo más.