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Bioquímicos argentinos
Desarrollan una vacuna contra
el parásito Giardia lamblia
Se trata de una inmunización oral desarrollada por investigadores de la Universidad Católica de Córdoba contra este parásito protozoario. El trabajo le ha valido al doctor Hugo Luján, bioquímico líder del equipo, el premio "Jorge Sábato 2014", recientemente otorgado por el Ministerio de Ciencia, Tecnología e Innovación productiva.


• Izquierda: Quiste de Giardia lamblia. Derecha: Trofozoitos.

Un equipo del Laboratorio de Investigación en Bioquímica y Biología Molecular de la Facultad de Medicina de la Universidad Católica de Córdoba (UCC) ha logrado ser el primero en descubrir de qué manera el parásito Giardia lamblia elude el sistema inmune del huésped mediante un mecanismo de variación antigénica que le permite al parásito exhibir tan solo una proteína variable de superficie de las casi 200 codificadas, y recambiar su expresión para, de ese modo, evadir la repuesta defensiva del hospedador e instaurar infecciones crónicas y/o recurrentes.
Luego, mediante técnicas de la biología molecular, los investigadores cordobeses consiguieron inhibir componentes de la maquinaria de un ARN que regula la expresión de los genes para antígenos y entonces pusieron al descubierto todos los antígenos que el parásito es capaz de producir. Una vez purificados esos antígenos, a partir de parásitos modificados genéticamente, se les abrieron las posibilidades para el diseño de una vacuna que resultó efectiva cuando los científicos de la UCC la ensayaron en roedores, animales que se volvieron inmunes al parásito dado que su sistema inmune generó anticuerpos contra todos los antígenos de Giardia lamblia.

FABAINFORMA se comunicó a través del correo electrónico con el doctor Hugo Luján, bioquímico, investigador principal del Conicet en el Centro de Investigación y Desarrollo en Inmunología y Enfermedades Infecciosas (Cidie, Conicet-UCC),y profesor titular de la cátedra de Química Biológica de la Facultad de Medicina de la UCC, quien desde 1992, cuando realizó en EEUU sus estudios posdoctorales en el Laboratorio de Enfermedades parasitarias en el Instituto Nacional de la Salud (NIH), se encuentra dedicado al estudio de los diferentes aspectos de la bioquímica y biología molecular de Giardia lamblia.
"El mayor obstáculo para generar vacunas contra protozoarios parásitos ha sido que ellos manifiestan lo que se conoce como `variación antigénica´ por la cual los microorganismos van cambiando sus antígenos de superficie con el objeto de evadir la respuesta inmune del organismo infectado", señaló el bioquímico. Y hasta que no se contó con el conocimiento acerca de los mecanismos moleculares involucrados en la expresión de uno solo de esos antígenos en la superficie del parásito (cuando el repertorio de genes es aproximadamente de 50 genes para el género Plasmodium, casi 100 para Trypanosoma brucei y cerca de 200 para Giardia) y en el reemplazo por otro antigénicamente diferente, la posibilidad de generar una respuesta inmune contra el repertorio completo de potenciales de antígenos de superficie no había sido posible. El equipo de trabajo liderado por Luján reportó en la revista Nature en 2008 que dicho mecanismo en Giardia estaba regulado por un tipo de ARN llamado de interferencia en el cual intervienen dos enzimas clave: la endonucleasa Dicer y una ARN-polimerasa. "Cuando silenciamos la expresión de esas enzimas vimos que los parásitos dejaban de expresar una sola proteína variable de superficie y pasaban a expresar el repertorio completo de proteínas", explica el bioquímico.

Estos hallazgos les permitieron a los científicos argentinos ser los primeros en generar una vacuna que puede ser administrada por vía oral y que actualmente se aplica a animales domésticos.
"Nuestros resultados, publicados en Nature Medicine en 2010, utilizando animales de laboratorio mostraron claramente que la inmunización contra todos los potenciales antígenos que puede expresar el parásito es esencial para generar vacunas efectivas contra protozoarios que manifiestan variación antigénica", señala Luján.
El Ministerio de Ciencia, Tecnología e Innovación productiva acaba de otorgarle al doctor Hugo Luján el premio Jorge Sábato edición 2014, que próximamente le será entregado por la presidenta de la Nación, como una distinción destinada a aquellos investigadores que se destacan en desarrollos y transferencias tecnológicos. Sin embargo, los trabajos de Luján y su equipo ya han tenido una amplia repercusión, prueba de ello son los numerosos premios internacionales recibidos. "Trabajar en un parásito que es cosmopolita aporta no solo a la prevención de esta parasitosis con implicancias médico-veterinarias, sino también como prueba de principio de que la disrupción del mecanismo de variación antigénica es crucial para generar vacunas contra parásitos que matan millones de personas por año en todo el mundo y abre nuevas posibilidades para vacunas con otros microorganismos", explicó Luján.

Un exitoso desarrollo nacional

El haber sido los primeros en el mundo en elaborar una vacuna con estas características ha convertido a los científicos cordobeses en acreedores de la patente de propiedad intelectual. La vacuna desarrollada por los investigadores argentinos, licenciada por el Conicet y la UCC a una empresa internacional, por ahora es de uso exclusivo en medicina veterinaria. "Todos los ensayos realizados hasta el momento han sido en animales de laboratorio y domésticos, administrando dos dosis separadas por 15 días por vía oral. En perros, la vacuna no solo funcionó en la prevención de enfermedades subsecuentes, sino que también alivió los síntomas de la enfermedad y la excreción de quistes al medio ambiente", explicó Luján quien advierte que "todavía no hay ensayos en humanos y la industria farmacéutica no se ha mostrado interesada en esta inmunización contra la giardiasis en humanos". Esta afección– agrega el científico– es una parasitosis fundamentalmente de países pobres que hoy se trata con drogas como Metronidazol o Albenazol, que tienen efectos secundarios y posibilidad de reinfecciones cuando el paciente se encuentra en zonas endémicas.
En cuanto a la población afectada Luján, dijo que "hay ciertos reportes que indican que al menos el 30% de los niños en edad escolar están infectados, mientras otros informan que la infección es casi universal en áreas con condiciones de higiene y salubridad deficientes. Y –añade– "para que esta vacuna llegue a los humanos se requiere una importante inversión del Estado ya que a las empresas tanto nacionales como multinacionales no les interesan las enfermedades de la pobreza".

Administración oral

Giardia lamblia es un protozoario parásito que habita el intestino delgado de los seres humanos y de muchos otros vertebrados y es una de las más comunes causas de diarrea en todo el mundo. Durante su ciclo de vida Giardia sufre significativos cambios bioquímicos y morfológicos que le permiten sobrevivir en ambientes y condiciones que de otro modo lo destruirían. Para sobrevivir fuera del intestino del hospedador, los trofozoítos de Giardia se diferencian a quistes, los que se caracterizan por poseer una rígida pared glicoproteica externa que les permiten sobrevivir inclusive frente a la acción de los desinfectantes más comunes. Otro de los mecanismos de adaptación de este parásito es la variación de los antígenos de superficie que le permite a los trofozoítos evadir la respuesta inmune del huésped y generar infecciones tanto agudas como crónicas o recurrentes en individuos infectados.

"Giardia es el único microorganismo capaz de colonizar las partes superiores del aparato digestivo ya que se encuentra recubierto por una densa capa de proteínas antigénicas llamadas VSPs. Estas proteínas poseen secuencias características que incluyen múltiples motivos CXXC, donde C es el aminoácido cisteína y X cualquier otro aminoácido, que le confiere la capacidad de resistir el bajo pH del estómago y la acción de proteasas intestinales, pero también la capacidad de ser estables en un amplio rango de temperaturas (los quistes conteniendo el parásito pueden ser viables hasta tres años fuera del intestino del hospedador). Por lo tanto, nuestra formulación vacunal no solo es más eficaz al ser administrada oralmente, lo que genera una importante respuesta inmune mucosal, sino que también son más baratas al no requerir cadena de frio para su almacenamiento y distribución", puntualizó el bioquímico.

Una enfermedad de la pobreza

La giardiasis es la protozoosis entérica más frecuente en el mundo. Desde el año 2004 fue incluida como una "enfermedad descuidada" (neglected disease) en la iniciativa de la OMS. Y se estima que alrededor de 200 millones personas presentan la enfermedad a nivel global con 500 000 casos nuevos cada año, con un mayor grado de riesgo en la población pediátrica.
Afecta, además, a diversos mamíferos, anfibios, reptiles y aves. Los animales domésticos y el ganado representan reservorios potenciales importantes de Giardia.
Se ha demostrado la contaminación de fuentes de agua, ya sea redes de agua potable, de superficie o recreativas con microorganismos y quistes de Giardia, lo cual significa un importante mecanismo de transmisión para humanos y animales. Además de ocasionar diarrea, los síntomas más comunes son gases, malestar general y dolores abdominales. En el organismo, el parásito afecta la absorción de nutrientes y en casos crónicos puede provocar un cuadro de desnutrición, especialmente en niños.
La giardasis se contrae principalmente por medio del agua o los alimentos que están contaminados por su contacto previo con materia fecal, tanto humana como animal. La incidencia de la enfermedad podría reducirse aumentando el acceso a redes de agua potable de los sectores más expuestos. Mientras eso no ocurra, el desarrollo de una vacuna eficaz contra la Giardia lamblia es un logro fundamental para la salud mundial.

En la actualidad la única posibilidad de controlar la giardiasis es utilizando medicamentos cuyos principios activos no son altamente eficaces y además suelen presentar efectos secundarios.